Do 2020. godine kardiovaskularne bolesti će postati globalno najvažniji uzrok mortaliteta i invaliditeta. Već danas najmanje 20 milijuna ljudi doživi infarkt miokarda (IM) ili cerebrovaskularni inzult (CVI) svake godine…
Do 2020. godine kardiovaskularne bolesti će postati globalno najvažniji uzrok mortaliteta i invaliditeta. Već danas najmanje 20 milijuna ljudi doživi infarkt miokarda (IM) ili cerebrovaskularni inzult (CVI) svake godine. Troškovi liječenja ovih pacijenata izrazito su visoki – u Europi su 2006. g. procijenjeni na 169 milijardi eura, u Sjedinjenim Američkim Državama 2004. g. na 368 milijardi dolara. Republika Hrvatska se u potpunosti uklapa u ove trendove – u RH je 2013. g. od infarkta miokarda umrlo 10772 osoba (21.38% umrlih), a od cerebrovaskularnog inzulta 7243 osobe (14.38% umrlih) čime su kardio i cerebrovaskularne bolesti vodeći uzrok mortaliteta.
Sa ovako velikim pobolom svaka nefarmakološka i farmakološka preventivna mjera sa dokazanim učinkom na smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta može spasiti velik broj života, smanjiti učestalost velikih kardiovaskularnih događaja i rezultirati značajnim uštedama u uvijek prenapregnutim budžetima zdravstvenih sustava.
Jedna od molekula od koje se očekuje ovako značajne rezultate jest molekula acetilsalicilne kiseline koja se stoga često i nekritički primjenjuje u primarnoj prevenciji KV bolesti. 2007.g. u SAD-u je 20% osoba uzimalo ASK svaki ili svaki drugi dan, dok je taj postotak u starijih od 65 godina iznosio i gotovo 50%.
Nažalost, velika očekivanja su u disproporciji sa niskom razinom znanstvenih dokaza.
Acetilsalicilna kiselina u prevenciji velikih kardiovaskularnih događaja
Još je u kasnim četrdesetim godinama prošlog stoljeća kalifornijski liječnik obiteljske medicine dr Lawrence Craven primjetio je pojačano krvarenje iz desni kod djece kojima je kao analgetik nakon tonzilektomije propisao acetisalicilnu kiselinu – pretpostavio je da lijek na neki način smanjuje koagulabilnost krvi te postavio hipotezu da se na ovaj način može prevenirati infarkt miokarda.
Danas je mehanizam antitrombocitnog učinka acetisalicilne kiseline jasan – lijek permanentno inaktivira trombocitni enzim nužan za prvi korak u sintezi prostanoida prostaglandin G/H sintazu-1 , kolokovijalno poznatu pod nazivom COX-1. Ovo rezultira inhibicijom trombocitne produkcije tromboksana (TX)A2 što je fiziološki odgovor na bilo koji trombocitni agonist i ima za posljedicu inhibiciju mobilizacije i agregacije trombocita.
Četrdeset godina nakon Lawrencove opservacije dizajnirana je Physicians Health Study (PHS) radi testiranja hipoteze o preventivnom učinku ASK. Studija u koju je bilo randomizirano 22 071 liječnika u dobi između 40 i 84 godine, je prijevremeno prekinuta radi značajnog smanjenja pojave infarkta miokarda (44%) među muškarcima randomiziranim na 325mg acetilsalicilne kiseline svaki drugi dan komparirano sa placebom[i] .
PHS, objavljena 1989.g. nije jedina studija sa pozitivnim rezultatima – ukupno se nalazi 9 studija primarne prevencije acetilsalicilnom kiselinom sa pozitivnim ishodom koje uključuju više od 100 000 ispitanika no karakterizira ih velika heterogenost obzirom na dob i kardiovaskularni rizik populacije koju se ispitivalo, dozu ASK koja je primijenjena i ishode koji su se pratili te dio autoriteta danas u eri „evidence based medicine“ smatra da iz ovako heterogenog uzorka nije moguće stvoriti jasne preporuke.
Dodatno je pozicija ASK poljuljana širokim prihvaćanjem drugih vrsta lijekova efikasnih u primarnoj prevenciji poput npr. inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima, ili statina – metaanaliza studija koje su ispitivale učinke ASK u primarnoj prevenciji , a provedene su iza 2000te godine pokazuje neutralan učinak ASK u primarnoj prevenciji nefatalnog infarkta miokarda[ii]. Pitanje je stoga donosi li, uz suvremenu terapiju koja nosi manji rizik značajnih nuspojava, zaista ASK ikakvih dodatnih koristi.
Tri su velike studije u tijeku koje bi trebale dati odgovor na ovo pitanje:
- ASPREE studija ispituje učinke ASK u primarnoj prevenciji osoba stariji od 70 godina – rezultati se očekuju tijekom 2018te godine.
- ARRIVE studija ispituje učinke ASK u primarnoj prevenciji velikih kardiovaskularnih događa u muškaraca stariji od 55 i žena starijih od 60 godina sa umjerenim kardiovaskularnim rizikom
- ASCEND studija ispituje učinke 100 mg ASK u dijabetičara ( tip 1 i tip 2) u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih događaja, rezultati se očekuju tijekom 2017te godine.
Poseban osvrt zaslužuje primjena ASK u primarnoj prevenciji kardiovaskularnih bolesti u žena
Čitav niz godina rezultati PHS su ekstrapolirani i na ženski dio populacije, sve do objave velike Womens Health Study (WHS) 2005.g[iii] koja je pokazala bitne razlike u kardiovaskularnim ishodima između spolova: dok je PHS pokazala značajno smanjenje učestalosti IM, a bez jasnog učinka na pojavnost cerebrovaskularnog inzulta u muškaraca, WHS je dokazala da ASK 100 mg svaki drugi dan u žena starijih od 45 godina smanjuje rizik cerebrovaskularnog inzulta za 17% ( rizik od ishemijskog moždanog udara za 24%), ali bez značajnog učinka na učestalost infarkta miokarda te bez učinka na kardiovaskularnu smrtnost.
Značajne su opservacije proizašle iz WHS vezane za dob ispitanica – u starijih od 65 godina primjena ASK je rezultirala statistički značajnim smanjenjem (26%) rizika velikih kardiovaskularnih događaja sa značajnim smanjenjem i ishemijskog cerebrovaskularnog inzulta ( RR 0.70) i infarkta miokarda ( RR 0.66) dok u ispitanica mlađih od 65 godina primjena ASK nije imala statistički značajnih povoljnih učinaka. Među 4097 žena koje su bile starije od 65 godina prilikom ulaska u studiju zabilježeno je uz 44 velikih kardiovaskularnih događaja manje uz ASK no uz placebo, a uz 16 gastrointestinalnih krvarenja koja su zahtijevala transfuzijsko liječenje više. Kod žena mlađih od 65 godina nije zabilježeno smanjenje broja velikih kardiovaskularnih događaja uz sličan porast učestalosti značajnih GI krvarenja što je rezultiralo nepovoljnim omjerom koristi/rizika primjene ASK.
Stoga, u iščekivanju rezultata ranije spomenutih studija, za sada Europske smjernice za primarnu prevenciju kardiovaskularnih bolesti iz 2012.g. izrijekom navode da nema jasnih dokaza koristi primjene ASK u ovoj indikaciji; američka Food and Drug Administration izdala je početkom 2014.g. objavu za korisnike zdravstvenih usluga kako vjeruje da nema znanstvenih dokaza koji bi poduprli primjenu ASK u primarnoj prevenciji infarkta miokarda i cerebrovaskularnog inzulta. S druge strane, American Heart Association i dalje preporuča uporabu ASK u dozi od 100 mg u primarnoj prevenciji velikih kardiovaskularnih događaja u bolesnika sa visokim kardiovaskularnim rizikom; US Preventive Services Task Force preporuča i dalje primjenu ASK 100 mg u u muškaraca u dobi između 45 i 79 godina kod kojih očekivano smanjenje rizika od infarkta miokarda prelazi rizik od potencijalnog gastrointestinalnog krvarenja te u žena između 55 i 79 godina kod kojih očekivano smanjenje rizika ishemijskog moždanog udara prelazi rizik od potencijalnog gastrointestinalnog krvarenja; za osobe starije od 80 godina, neovisno o spolu, nema dovoljno dokaza za procjenu.
[i] Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. Final Report on the aspirin component of the ongoing Physicians Health Study N Engl J Med 1989;321:129-135.
[ii] Seshasai SR, Wijesuriya S, Sivakumaran R, Nethercott S, Erqou S, Sattar N, Ray KK.
Effect of aspirin on vascular and nonvascular outcomes: meta-analysis of randomized
controlled trials. Arch Intern Med 2012;172:209–216.
[iii] Ridker PM, Cook NR, Lee IM i sur. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med 2005;352:1293-1304.
27.6.2016
