Od sredine devesetih godina dvadesetog stoljeća od kada je uveden u kliničku praksu, valsartan je široko propisivani lijek kojemu su se širile indikacijska područja, od arterijske hipertenzije, na područje srčanog zatajivanja, stanja nakon preboljelog infarkta miokarda te i kod dječje populacije s hipertenzijom…
Prošlost
Od sredine devesetih godina dvadesetog stoljeća od kada je uveden u kliničku praksu, valsartan je široko propisivani lijek kojemu su se širile indikacijska područja, od arterijske hipertenzije, vrlo brzo na područje srčanog zatajivanja, stanja nakon preboljelog infarkta miokarda te i kod dječje populacije s hipertenzijom, nalazeći tako mjesto u cjelovitom kardiovaskularnom kontinuumu. Po svom sastavu je nepeptidni antagonist angiotenzinskih receptora koji selektivno blokira vezanje angiotenzina II na tip 1 angiotenzinskih receptora. U preko 60 velikih kliničkih studija (VALIANT, VAL-Heft, VALUE, NAVIGATOR, MARVAL i druge) analizirana je primjena valsartana u više od 100000 bolesnika svrstavajući tako valsartan u sam vrh pripravaka koji se primjenjuju na principima koji se temelje na znanstvenim dokazima. Studije Val-HEFT (bolesnici sa srčanim popuštanjem na cjelovitoj terapiji) i VALIANT (bolesnici s preboljelim infarktom miokarda) potvrdile su učinak valsartana i njegov kardioprotektivni učinak u usporedbi s ACE inhibitorima u smislu redukcije morbiditeta i mortaliteta, smanjenja broja hospitalizacija te poboljšanja funkcije lijeve klijetke. U VALUE studiji (bolesnici s arterijskom hipertenzijom) redukcija krvnoga tlaka bila je slična kao i u skupini liječenoj amlodipinom, ali uz manju pojavu nefatalnih infarkta miokarda i moždanih udara u skupini bolesnika liječenih amlodipinom. Kao mogući razlog ovakvog rezultata studije naveden je režim doziranja i najveća postignuta doza u valsartanskoj skupini.
Komparirajući fiksne kombinacije, valsartana i hidroklorotiazida (HCTZ) te amlodipina i HCTZ, pokazana je veća učinkovitost u postizanju ciljnih vrijednosti primjenom valsartana i HCTZ uz bolji sigurnosni profil (studija EVALUATE). U nekoli ko studija usporedbe djelovanja valsartana s drugim antagonistima angiotenzinskih receptora ukazano je na sličan ili bolji učinak valsartana u postizanju ciljnih vrijednosti, brzini nastupa djelovanja ili održavanju tlaka tijekom 24 sata.
Kao jedan od zaključaka ovih velikih studija je i smanjena incidencija fibrilacije atrija koja je neovisni čimbenik za nepovoljniji klinički ishod kod bolesnika sa srčanim popuštanjem ili šećernom bolesti. Tako je, osim studija Val-HEFT i VALUE, i studija GISSI-AF potvrdila redukciju fibrilacije atrija za oko 50% u bolesika sa srčanim popuštanjem i/ili disfunkcijom lijeve klijetke, perifernom vaskularnom bolesti, koronarnom arterijskom bolesti, „lone“ fibrilacijom atrija i proširenjem lijevog atrija. Rezultati su analizirani 6 mjeseci nakon uspješne konverzije u sinusni ritam i uz primjenu do 320 mg valsartana u odnosu na placebo.
Sadašnjost
Novi zamah u kliničkoj praksi upotrebe valsartana donijeli su fiksni kombinirani pripravci, s hidroklorotiazidom te s amlodipinom. Učinkovitost, podnošljivost i sigurnost valsartana opisane su u opsežnim studijama kod bolesnika s hipertenzijom, srčanim popuštanjem (HF) te nakon preboljelog infarkta miokarda (MI). Studije su pokazale učinkovitost valsartana u snižavanju krvnog tlaka u različitim populacijama bolesnika (uključujući i starije osobe, žene, djecu, pretile, bolesnike s dijabetesom ili kroničnom bolešću bubrega, bolesnike s visokim rizikom razvoja kardiovaskularnih bolesti, u pripadnika različitih etničkih skupina) te u poboljšanju ishoda kardiovaskularnih bolesti. Valsartan pokazuje o dozi ovisnu učinkovitost u smanjenju sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka. Može se primijeniti u rasponu od jedne doze od 80-320 mg dnevno. Primjenjivane su i doze do 640 mg na dan i dokazana je učinkovitost i sigurnost ovakve primjene.
Kardioprotektivni učinci valsartana dokazani su u ishodima velikih studija i uključuju značajno smanjenje kardiovaskularnog pobola i smrtnosti kod bolesnika sa srčanim popuštanjem, bolesnika nakon infarkta miokarda te u bolesnika s hipertenzijom i koronarnom bolesti srca i / ili srčanim popuštanjem; smanjenje broja hospitalizacija zbog pogrošanja popuštanja srca te smanjenje učestalosti moždanog udara. Veličina ovih učinaka usporediva s onima iz studija s inhibitorima angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACEI). Međutim, valsartan ima povoljniji profil podnošljivosti, sa znatno nižom učestalosti kašlja, a rijetki su slučajevi angio-edema. U skladu s blokiranjem učinaka posredovanih receptorom angiotenzina, valsartan smanjuje razinu cirkulirajućih biokemijskih markera koji su povezani s ulogom angiotenzina II u nastanku endotelne disfunkcije i povećavanju ukupnog kardiovaskularnog rizika (npr. visoko osjetljivi C-reaktivni protein i oksidirani kolesterol male gustoće).
Monoterapija i fiksne kombinacije
Učinak valsartana kao monoterapije jasno je definiran. U dozama do 320 mg valsartan je učinkovit u snižavanju sistolički i dijastoličkog tlaka, a efikasan je i kod bolesnika s izoliranom sistoličkom hipertenzijom. Dodatak hidroklorotiazida dovodi do dodatnog snižavanja tlaka i bolje kontrole te je moguće započeti terapiju s kombinacijom lijekova. Učinkovit nastup snižavanja arterijskog tlaka brži je kod kombinacije valsartana s diuretikom (oko 2.8 tjedana) dok je kod monoterapije valsartanom nešto sporiji (oko 4.3 tjedana).
Stariji bolesnici
Osim značajnog učinka na kontrolu krvnoga tlaka, valsartan sam ili u fiksnim kombinacijama s HTZC ili amlodipinom, ima visoku sigurnost primjene te relativno nisku incidenciju nuspojava. Stoga je povoljan kao inicijalna fiksna, kombinirana terapija kod starijih osoba.
Pretili bolesnici
Učinak valsartana na krvni tlak kod pretilih osoba usporediv je s drugim antihipertenzivima. Svoj dodatni povoljni učinak kod pretilih osoba valsartan bi mogao ostvariti putem sustava leptina i rezistina smanjujući plazmatske koncentracije ovih spojeva.
Bolesnici s dijabetesom melitusom
Kod bolesnika s poremećenom tolerancijom glukoze i faktorima rizika za kardiovaskularne bolesti primjena valsartana kroz 5 godina, uz promjenu stila života, značajno je smanjila incidenciju šećerne bolesti, ali bez redukcije broja kardiovaskularnih događaja. Kod dijabetičara primjena valsartana u visokim dozama značajno smanjuje albuminuriju koja je prediktor pogoršanja funkcije bubrega te marker kardiovaskularnog rizika. Primjenom kombinacije valsartana i HVTZ ne dolazi do pogoršanja kontrole glukoze u krvi, na tašte ili postprandijalno, što se bilježi pri primjeni nekih drugih antihipertenziva u kombinaciji s hidroklorotiazidom, sugerirajući tako povoljan metabolički učinak valsartana.
Budućnost
Jedna od studija koja je ukazala na povoljne dodatne (plejotropne) učinke terapije u liječenju kardiovaskularnih bolesti bila je JUPITER studija. Niske doze statina značajno su snizile incidenciju velikih kardiovaskularnih događaja i ukupnu smrtnost u ispitanika koji nisu imali povišeni LDL ali je razina hs-CRP-a bila povišena. CRP je prediktor kardiovaskularnih događaja, a njegovo djelovanje se interpolira u sustav zgrušavanja, stvaranje slobodnih radikala, povećanu pojavu adhezijskih molekula te destabilizaciju plaka. Pokazana je značajna redukcija razine CRP-a primjenom valsartana, ali ne i kombinacije s HCTZ (Val-MARK studija). Ovaj učinak HCTZ nije zamijećen na nekim adhezijskim molekulama kao što su sICAM-1 i sVCAM-1 čije je razina bila smanjena neovisno da li su bolesnici liječeni monoterapijom valsartanom ili fiksnim kombinacijama. Manje studije na laboratorijskim životinjama ukazale su na povoljno djelovanje valsartana inhibicijom putem receptora za AT II tipa 1 na degeneraciju stijenke aorte koja nastaje tijekom starenja. Ovaj učinak valsartana posredovan je promjenama aktivnosti određenih kinaza u stanicama stijenke aorte. Djelovanje na sastav ekstracelularnog matriksa miokarda opisano je u studiji Iekushi –a i suradnika. Povećana sinteza periostina, proteina ekstracelularnog matriksa kojeg luče miociti i fibroblasti, u životinja nakon provociranog infarkta miokarda, reducirana je valsartanom te autori zaključuju da bi ovaj učinak mogao imati povoljne posljedice u remodeliranju miokarda nakon preboljelog infarkta.
Poznata je povezanost sindroma opstruktivne apneje u spavanju i povišenja razine hs-CRP-a kao i adhezijske molekule ICAM-1. Primjenom valsartana kod ovih bolesnika dolazi do redukcije hs-CRP i ICAM-1 te autori zaključuju da ova terapija ima potencijal u smanjivanju rizika od ateroskleroze kod ovih visokorizičnih bolesnika. Redukcija upalne reakcije i promjene u ekspresiji adhezijskih molekula pogoduju homeostazi endotelnih stanica. Stoga je valsartan u nekoliko radova korišten kao lijek s mogućim učinkom na smanjenje restenoze poslije intervencije s implantacijom stenta. Restenoza u stentu nastaje zbog rasta neointime nakon ozljede arterijske stijenke stentom te prisustva stranog tijela i posljedične upalne reakcije. Prvi radovi koji su istraživali ovaj problem ukazali su na redukciju rasta neointime nakon ozljede karotidne arterije štakora koji su dobivali ARB. Prve studije objavljenje početkom dvijetisučitih godina (VAL-Prest i VALVACE) ukazale su na redukciju restenoze u stentu kod ljudi liječenih valsartanom u odnosu na placebo te na one liječene ACE inhibitorima. U radu Okade i suradnika na 191 bolesniku koji su liječeni perkutanom koronarnom intervencijom s implantacijom metalnog stenta bez lijeka (bare-metal stent), uz primjenu niskih doza valsartana (do 80mg), dolazi do redukcije angiografske restenoze ali bez razlike u primarnom ishodu koji je uključivao smrtnost, nefatalni infarkt miokarda te ponovnu revaskularizacija lezije. Na japanskoj populaciji poznata Jikei studija utvrdila je redukciju kardiovaskularnog mortaliteta i smrtnosti kod bolesnika s hipertenzijom te koronarnom bolestii /ili srčanim popuštanjem. Pokušaj da se valsartan lokalno primjeni putem stenta koji je njime obložen dovodi do redukcije neointimalne hiperplazije smanjujući sintezu kolagena i proliferaciju glatkih mišićnih stanica aorte zečeva. Slični podatci dobiveni su i na karotidnim arterijama ljudi nakon implantacije stenta u studiji objavljenoj početkom 2015. godine. U valsartanskoj skupini registrira se značajna redukcija restenoze u stentu mjerene putem debljine intima-medije karotidne arterije u odnosu na skupinu koja nije dobivala valsartan. Također, u terapijskoj skupini zamijećena je značajna redukcija razine vonWillebrandtovog čimbenika u serumu koji je pokazatelj oštećenja endotela.
Pregledni rad skupine autora iz Ljubljanje analizirao je učinak intermitentne primjene niskih doza statina s niskim dozama valsartana na arterijsku „dob“ te krutost arterija. Parametri za procjenu ovih promjena arterijske stijenke bili su debljina intima medije, brzina pulsnog vala, te beta indeks krutosti. Krvni tlak je ovisan o perifernoj vaskularnoj rezistenciji te nepovoljno remodiliranje stijenke arterija i arteriola dovodi do redukcije lumena i posljedičnog povišenja rezistencije. Endotelna disfunkcija povećava arterijsku krutost koja je važan čimbenik nastanka ateroskleroze, koronarne bolesti te kardiovaskularnih bolesti općenito. Zbog povišena simpatičkog tonusa nastaje dodatna aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava. Autori su zamijetili poboljšanje parametara arterijske stijenke intermitentnom primjenom malih doza statina i valsartana. U periodu bez lijeka, koji je trajao do 12 mjeseci učinci su i dalje bili nazočni, ali su tijekom vremena postupno nestajali. Zbog primjene relativno malih doza lijekova komplijantnost je bila visoka te nije bilo nuspojava. Učinci su objašnjeni funkcijskim promjenama arterijske stijenke, posredovanih nitričnim oksidom iz endotelnih stanica uslijed redukcije upale. Jednomjesečna primjena valsartana i statina poboljšava funkcijske karakteristike arterijske stijenke. Učinak je izraženiji kod ispitanika bez ekstenzivne aterosklerotske bolesti i onih u predkliničkoj fazi ateroskleroze. Slične podatke autori opisuju i u svojim studijama na eksperimentalnim životinjama. Kombinacija malih doza atorvastatina i valsartana kod zamoraca hranjenih visoko aterogenom dijetom dovodi do očuvanja endotela mjereno endotelom ovisnom relaksacijom na izoliranim aortama životinja. Također, ova kombinacija značajno smanjuje formiranje aterosklerotskih plakova.
Zadnjih godina intenzivno se istražuje mogućnost primjene valsartana u kombinaciji s angiotenzin receptor-neprilizin inhibitorom (sakubitril) u bolesnika sa srčanim popuštanjem i niskom ejekcijskom frakcijom. U randomiziranoj studiji PARADIGM-HF kombinacija sakubitrila i valsartana umanjuje mortalitet i morbiditet bolesnika u odnosu na one liječene ACE inhibitorom uz standardnu terapiju za popuštanje srca. Studija je prekinuta ranije zbog rezultata koji su ukazivali na značajnu redukciju primarnog ishoda, kardiovaskularne smrtnosti i hospitalizacije zbog srčanog popuštanja, u skupini liječenoj kombinacijom valsartana i sakubitrila u odnosu na one liječene enalaprilom. Povoljan učinak ove kombinacije registriran je i u podskupinama bolesnika uključujući i one sa smanjenom bubrežnom funkcijom, bolesnike sa šećernom bolesti, atrijskom fibrilacijom te hipertenzijom. Sakubitril inhibira enzim neprilizin koji djeluje kao endopeptidaza te razgrađuje neke vazoaktine peptide kao što natriuretski peptidi te bradikinin. Valsartan je pogodan za kombinaciju sa sakubitrilom zbog svojim povoljnih učinaka na miokard, učinaka na arterijski tlak, ali i zbog vrlo slične farmakodinamike kao i kod inhibitora neprilizina, zbog čega dolazi do maksimalnog učinka inhibicije neprilizina.Također, relativno je mala učestalost hipotenzija u ovoj kombinaciji. Povoljan učinak valsartana u kombinaciji sa sakubitrilom očituje se ponaprije u izostanku djelovanja na bradikininski sustav. Valsartan u ovoj kombinaciji nalazi se u relativno maloj dozi što dodatno pridonosi manjem broju nuspojava.
Također, istražuje se mogućnost primjene u bolesnika sa srčanim popuštanjem i očuvanom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke (HfpEF). HfpEF je rastući javnozdravstveni problem sa značajnim morbiditetom, brojem hospitalizacija i mortalitetom. Iako je dijastolička disfunkcija poremećena, uvođenjem novih metoda u ultrazvučnu dijagnostiku, poglavito mjerenje longitudinalnog i cirkumferentnog „strain-a“ daje novi uvid u poremećenu sistoličku funkciju lijeve klijetke srca. Studija PARAMOUNT uključila je bolesnike sa srčanim popuštanjem uz ejekcijsku frakciju lijeve klijetke iznad 45% te povišenim proBNP-om. Bolesnici su randomizirani na terapijsku skupinu liječenu valsartanom te na skupinu liječenu novim lijekom inhibitorom neprilizin angiotenzinskog receptora. Istraživani lijek pokazao je bolji učinak na smanjenje pro-BNP-a , te na druge mjerene parametre kao što su dijastolička disfunkcija, tlakovi punjenja, krutost arterija te bubrežna funkcija. Također, ova je studija dala mnoštvo drugih podataka o djelovanju na bubrege u srčanom zatajivanju te na biokemijske markere koji ukazuju na fibrozu miokarda lijeve klijetke.
Što se fiksnih kombinacija tiče, za očekivati je pojavu novih kombinacija s valsartanom. Tako je u svibnju ove godine objavljena analiza manje studije o kombinaciji nebivolola s valsartanom naglašavajući povoljne dodatne učinke nebivolova kao selektivnog, vazodilatacijskog beta 1 blokatora te beta 3 agonista koji potiče sintezu nitričnog oksida. Autori naglašavaju farmakološke koristi ova dva lijeka s mnogim dodatnim povoljnim učincima. Nakon svega navedenog, možemo zaključiti da je valsartan siguran i učinkovit lijek, kako u monoterapiji, tako i u fiksnim kombinacijama s povoljnim dijelovanjem tijekom cijelog kardiovaskularnog kontinuuma. S obzirom na njegova navedena svojstva i dodatne povoljne učinke idealan je u kombinacijama s drugim lijekovima, što je i potvrđeno u kombinacij sa sakubitrilom, novim lijekom za srčano popuštanje.
Reference
- Black HR et al.: Valsartan – More than a decade of experience. Drugs 2009; 69(17):2393-2414.
- The Navigator Study Group: Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. NEJM 2010; 362:1477-1490.
- Epstein BJ et al.: Recent changes in the landscape of combination RAS blokade. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009; 7(11):1373-1384.
- Janic M et al.: A Low-Dose Combination of Fluvastatin and Valsartan: a new „drug“ and a new approach for decreasing the arterial age. Biomed Research International 2015; Article ID 235709.
- Okada T et al. Beneficial effects of valsartan on target lesion revascularisation after percutaneous coronary interventions with bare- metal stents. Circ J 2011; 75:1641-1648
- Janić M et al. : The low- dose atorvastatin and valsartan combination effectively protects the arterial wall from atherogenic diet-induced impairment in the guinea pig. Eur J Pharmacol 2014;743:31-36.
- Peters S et al.: Valsartan for prevention of restenosis after stenting of type B2/C lesions: the VAL-PREST trail. J Invasive Cardiol. 2001; 13(2):93-97.
- Peters S et al: Valsartan versus ACE inhibition after bare metal stent implantation – results of the VALVACE trial. Int J Cardiol. 2005; 98(2):331-335.
- Kraigher-Kreiner E Et al: Impaired systolic function by strain imaging in heart failure with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2014; 63:447-456.
- Suzuki H et al: Valsartan prevents neointimal hyperplasia after carotid artery stenting by suppressing endothelial cell injuries. Neurol Res 2015; 37:35-42.
- Conen D et al.: Effect of valsartan compared with valsartan/hydrochlorothiazide on plasma levels of cellular adhesion molecules: the Val-MARC trial. Heart 2008; 94(3)e13
- Shan H Et al.: Valsartan ameliorates ageing-induced aorta degeneration via angiotensin II type receptor-mediated ERK activity. J Cell Mol Med 2004; 18(6):1071-80.
- Iekushi K et al.: Novel mechanisms of valsartan on the treatment of acute myocardial infarction through inhibition of the antiadhesion molecule periostin. Hypertension 2007; 49(6):1409-1414.
- Kageyama N et al.: Relationship between adhesion molecules with hs-CRP and changes therein after ARB (Valsartan) administration in patients with obstructive sleep apnea syndrome. J Med Invest 2006; 53:134-139
- Sander GE et al.: Fixed dose combination therapy of nebivolol and valsartan for the treatment of hypertension. Expert Rev Cardiovasc Ther 2016; 14(5):563-572
18.8.2016
