Metformin (dimetilbigvanid) sada ima neprikosnoveni status najpropisivanijeg antidijabetika u svijetu. Jednako je iznenađujuće, ili možda nije, da su njegovi korijeni biljni i da su rasli i na tlu.
Diljem svijeta najpropisivaniji antidijabetik ima svoju zanimljivu i reklo bi se, pomalo trendovsku povijest. Na izvjestan je način biljnog porijekla jer svoju genezu duguje višestoljetnoj upotrebi biljke Galega officinalis kao biljnog remedija za simptome šećerne bolesti. G. officinalis obiluje gvanidinom, spojem sa hipoglikemizantnim svojstvom, a koji čini kemijsku bazu metformina.
Metformin (dimetilbigvanid) sada ima neprikosnoveni status najpropisivanijeg antidijabetika u svijetu. Jednako je iznenađujuće, ili možda nije, da su njegovi korijeni biljni i da su rasli i na tlu, koliko je znano, srednjevjekovne Europe, u stabljikama G. officinalis, višegodišnje biljke iz porodice mahunarki, sa bijelim, plavim ili purpurnim cvjetovima koju rastu i do metra u visinu a može ih se pronaći bilo gdje u područjima umjerenog pojasa.
Uobičajeni nazivi su joj u Europi još i francuski ljiljan, španjolska slatka djetelina ili lažni indigo, a u našim krajevima: ždraljevina, ždraljika, kosjača, orlovac ili luda trava. Nadzemni dijelovi biljke su se koristili u medicinske svrhe od davnina: i kao galaktagog za stoku, i kod ljudi u liječenju tada sveprisutne kuge, crijevnih parazita, ali i mijazmi, dizurije, plesa Sv. Vida. Isto tako korištena je i kao ukrasna biljka, a i kao krmivo. Naizgled bizarno zvuči i jedna svježe opisana primjena ove biljke; u SAS vodiču za preživljavanje (SAS Survival Guide) prvi put izdanom 1986., autora Johna Wisemana, inače profesionalnog vojnika: navodi se da ima sedativni učinak na ribe, u tolikoj mjeri da smrvljena biljka bačena u miran vodotok dovodi da zatečene ribe počnu plutati površinom spremne za lak izlov i konzumaciju.
Link koji vam sijeva u mislima, je da gvanidin ima možda sličan učinak na riblji nervni sustav poput gvanetidina koji se ponaša kao lažni kateholaminski neurotransmiter zbog čega je potonji korišten kao antihipertenziv, sad već davno odbačen.
Dakle, ta biljka bogata gotovo avanturističkim kemikalijama, ima porijeklo na Srednjem Istoku, a naturalizirala se u Europi, Aziji a i u Novom Svijetu također, a da bi konačno našla svoje mjesto na Zapadu i na popisima otrovnih biljaka.
Može se reći da je početak avanture Galege offficinalis u pripravcima narodne medicini u svrhu ublažavanje simptoma danas pripisivih tipu 2 dijabetesa. U 17.stoljeću, u nekim ranijim izdanjima engleskog botaničara, liječnika i astrologa Nicholasa Culpepera, preporuča se u liječenju šećerne bolesti, o kojoj engleski liječnici tada tek skupljaju početne dojmove. Detaljniji zapisi o liječenju dijabetesa ovom biljkom postoje još i 1930-tih godina u Francuskoj, a i danas se dotična biljka spominje u biljnim farmakopejama kao antidijabetik.
Međukoraci u razvoju metformina bili su izolacija: gvanidina, galegina i digvanida. Već krajem 19. stoljeća studije ukazuju da G. Officinalis obiluje gvanidinom, a 1918. godine se pokazala njegova hipoglikemizantna aktivnost kod životinja. Kako god, gvanidin je bio toliko toksičan da je otpao iz humane kliničke upotrebe, a pažnja istraživača se usmjerila na galegine (izoamilen gvanidin), manje toksičan ekstrakt iz G. Officinalis, koji je čak kratko i korišten kao antidijabetik tijekom 1920-tih godina (neuspjeli klinički pokusi Georgesa Tanreta, koji je tada i izolirao alkaloid galegin).
Postojala su i dva sintetička digvanida, nazvana Sintalin A i Sintalin B, koji pošto su bila bolje tolerirana i učinkovitija od prethodnika, bijahu i klinički korišteni u 20-tim godinama. No ipak, sve bolja dostupnost inzulina i sve veća svjesnost o toksičnosti i ograničenoj učinkovitosti ovih derivata gvanidina, dovela je do prestanka proizvodnje, Sintalina A već u 30-tim godinama, dok se nekom čudnom upornošću Sintalin B održao, u Njemačkoj, do sredine 40-tih godina.
1929. godine već je bilo sintetizirano i nekoliko hipoglikemizantnih spojeva, bigvanida, uključivo i dimetilbigvanid. Oni nisu više bili toksični za životinje, no na ljudima nisu ni testirani. Tijekom 40-tih godina kod antimalarika klorogvanidin hidroklorida su zapažena slaba hipoglikemizantna svojstva, a 1949. godine spomenuti dimetilbigvanid je probno korišten protiv gripe na Filipinima, od strane liječnika Eusebia Y. Garcie, koji je primijetio i prijavio njegova hipoglikemizantna svojstva. Izvještaj ovog liječnika dopire do Jeana Sterna kojeg istom ponuka da istraži dotična hipoglikemizantna svojstva dimetilbigvanida.
Jer, gospodin Jean Stern (1909-1997), je bio internist dijabetolog i klinički farmakolog u pariškoj bolnici Hôpital de la Pitie, u istoj onoj bolnici gdje je već provodio studije sa galeginom. 1956. godine je već stekao poziciju u laboratorijima tvrtke Aron i bolnici Hôpital Laennec u Parizu, surađujući sa Denise Duvalom i drugima, u istraživanjima antidijabetičnih svojstava nekolicine bigvanida, potpuno nesvjestan studija provedenih još 1929. godine u Njemačkoj. Stern tako izabire dimetilbigvanid (metformin) za klinički razvoj i predlaže naziv ‘Glucophage’ (onaj koji jede glukozu). Njegovi rezultati bivaju objavljeni 1957., i ostalo je, reklo bi se, povijest. Te iste godine, Ungar objavljuje rezultate kliničkih pokusa sa fenforminom, a 1958. Mennert i sa buforminom. Dva potonja farmakološka rođaka su danas također povijest, ali u drugom smislu.
Fenformin i buformin su bili potentniji od metoformina i spočetka su uživali veću prihvaćenost u upotrebi, ali njihova sada opće poznata povezanost sa laktičnom acidozom je okončala proizvodnju u većini zemalja još krajem 70-tih godina. Sjaj reputacije metformina je bio prolazno zatamnjen vezom sa fenforminom i buforminom, no neprestani dokazi o antihiperglikemijskoj učinkovitosti metformina a bez izazivanja jasne hipoglikemije ili porasta tjelesne težine su učvrstili njegove pozicije. Štoviše, porasla je i svijest o jedinstvenom učinku lijeka protiv inzulinske rezistencije. Ovo je konačno obrazloženo u poznatoj UKPD studiji koja je etablirala da rana upotreba metformina reducira kardiovaskularnu smrtnost i produljuje preživljenje kod pretilih bolesnika sa DMT2, iznad očekivanog za preovladavajuću razinu kontole glikemije.
Aron Laboratories je konačno preuzela tvrtka Lipha Pharmaceuticals (sada Merck) a lijek 1995. stiže i na najveće trište, SAD. Popularnost se metformina održala i u fiksnim kombinacijama sa drugim hipoglikemizantima.
Teško je ne primijetiti par ironičnih detalja vezanih uz metformin. U našoj high-tech eri otkrivanja i razvijanja lijekova, baš ovaj lijek, i to predstavnik tzv. prve linije u borbi protiv DMT2, je zapravo vrlo malo odmakao od biljnog pripravka iz srednjeg vijeka. Unatoč njegovoj kemijskoj jednostavnosti i detaljnim istraživanjima, metformin tek sad naslućuje mnoge značajke i kapacitete svoje unutarstanične aktivnosti. I dok beskonačna farmakovigilancija promatra sigurnosni profil metformina, njegov prirodni predak G. Officinalis je, kako je rečeno, na popisu svih datoteka otrovnih biljaka u svijetu (npr. u SAD ima status Class A Federal Noxious Weed u 35 saveznih država). Utoliko je prikladno zaključiti ovaj mali osvrt o jednom velikom lijeku, citatom Theopharastusa Bombastusa von Hohenhein (1493–1541), znanog kao Paracelsus: ”Prava doza je ono što razlikuje otrov od lijeka.”
23.12.2015
