Dok je krajem prošlog stoljeća najčešći uzrok ulkusne bolesti bila infekcija s Helicobacterom pylori (do 80%), danas većinu ukusa izaziva kronična primjena nesteroidnih antireumatika (NSAR). Brojni su razlozi njihove sve veće primjene.

Dok je krajem prošlog stoljeća najčešći uzrok ulkusne bolesti bila infekcija s Helicobacterom pylori (do 80%), danas većinu ukusa izaziva kronična primjena nesteroidnih antireumatika (NSAR). Brojni su razlozi njihove sve veće primjene. Nalaze se među najpropisivanijim lijekovima uopće zbog velikog broja indikacija kod kojih se koriste zahvaljujući svom antiupalnom,  antipiretskom i analgetskom učinku. Primjenjuju se za liječenje boli, upale, vrućice, a acetilsalicilna kiselina (ASK) se u niskim dozama (50–325 mg/dan) sve šire primjenjuje u prevenciji kardiovaskularnih bolesti. Osnovni mehanizam djelovanja NSAR je inhibicija prostaglandina, no njihovu učinku pridonosi i vezanje ili sprječavanje stvaranja slobodnih radikala kisika i inhibitora kemotaksije i fagocitoze leukocita te antiagregacijski učinak na trombocite. Zbog toga se na svjetskom tržištu na ove lijekove godišnje troši 15 milijardi $. Godišnje se  u SAD propisuje preko 110 milijuna recepata, a potrošnja nepropisanih lijekova je i do sedam puta viša. Sve je vrlo lako objasniti starenjem ukupne svjetske populacije, pa je procijenjeno da će prevalencija artritisa s 37,9 milijuna 1990. godine prema projekcijama za 2020. porasti na 59,4 milijuna. Dodatni rizični čimbenik je i porast učestalosti pretilosti.

Tako velika uporaba ovih lijekova čini ih uzrokom i do 25 % ukupno prijavljenih nuspojava lijekova u SAD i Velikoj Britaniji, što se smatra tihom epidemijom. Direktna posljedica je čak 100 000 hospitalizacija i 16 500 smrtnih slučajeva godišnje zbog GI komplikacija u SAD, što je jednak broj smrti kao od AIDS-a, a značajno više smrti od astme, cervikalnog karcinoma, multiplog mijeloma ili limfoma.
Razvoj ulkusa  dominantno je posljedica sistemske inhibicije aktivnosti ciklooksigenaze (COX) koja regulira stvaranje prostaglandina, ali i lokalnim djelovanjem u stanicama, gdje se NSAR akumuliraju u visokim koncentracijama izazivajući toksične učinke. Pri tome je lokalni toksični učinak na sluznicu probavnog trakta uzrok promjena na sluznicama kod kratkotrajnog liječenja s NSAR, dok je supresija prostagladnina razlog oštećenja sluznica kod kroničnog uzimanja. Protektivna uloga prostaglandina ispoljava se stimulacijom sekrecije bikarbonata, produkcijom cAMP-a i površinskih fosfolipida, povećanjem sluzničkog protoka krvi, ubrzanjem celularne proliferacije i stabilizacijom staničnih lizosoma i membrana. Najčešće promjene na GI sustavu koje nastanu djelovanjem NSAR na stvaranje prostaglandina su gastropatija (ulkusi, krvarenje, perforacija), enteropatija (povećana intestinalna permeabilnost, strikture, ulkusi, krvarenje, perforacija) i kolopatija (ulkusi, krvarenje, strikture, nespecifični kolitis). Kod navedenih komplikacija 75% liječenih s NSAR “nisu znali” za mogućnost nastanka GIT komplikacija, 2/3 ih je očekivalo upozoravajuće znakove i simptome prije nastanka komplikacija, a samo 1/5 liječenih imalo je simptome prije nastanka komplikacija.

Rezultati kontroliranih prospektivnih kliničkih istraživanja na većem broju bolesnika pokazuju da je rizik od značajnih GI oštećenja uzrokovanih kroničnom primjenom NSAR kumulativan i linearan i da raste paralelno s dozom i duljinom njihove primjene. Istodobna primjena dvaju ili više NSAR nije indicirana jer nema aditivni analgetski učinak, a ima značajno veću mogućnost nastanka ozbiljnih nuspojava.
Ne nose svi NSAR isti rizik za nastajanje GI nuspojava. Najmanji je kod uzimanja ibuprofena, srednji kod ASK, naproksena, indometacina, diklofenaka i ketoprofena, a najveći kod piroksikama. Rizik se povećava kod starijih od 65 godina, bolesnika s anamnezom ulkusne bolesti i njenih komplikacija, ukoliko istovremeno boluju od ozbiljnih komorbidnih stanja poput KOBP-a, zatajenje srca, ishemijske bolesti srca, zatajenja bubrega i
dijabetesa. Rizično je i istovremeno uzimanje kortikosteroida, antikoagulansa ili selektivnih inhibitora povrata serotonina (SSRIs). Manje rizični, ali ipak važni čimbenici su i Helicobacter pylori infekcija, pušenje i alkohol.

Za liječenje neželjenih učinaka NSAR u nas su do sada korišteni razni lijekovi: antacidi, H2 antagonisti (ranitidin, cimetidin, famotidin, nizatidin), citoprotektivi (prostaglandini – misoprostol) i inhibitori protonske pumpe (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol i rabeprazol). Sintetski analozi prostaglandina nisu registrirani u Hrvatskoj, a imaju i značajna ograničenja kod upotrebe zbog nuspojava. Danas se farmakoterapija lezija sluznice želuca i dvanaesnika izazvanih primjenom NSAR-a zasniva ponajprije na primjeni inhibitora protonske pumpe. Prema današnjim spoznajama, primjena IPP u bolesnika koji kronično uzimaju NSAR značajno je učinkovitija od H2-R-antagonista ili eradikacije H. pylori, jeftinija je od koksiba i analoga prostaglandina, te praćena značajno manjom učestalošću nastanka neželjenih učinaka.

To je dovelo i do nastanka fiksnih kombinacija NSAR i inhibitora protonske pumpe. Uz to se može pokušati s izborom NSAR druge, manje rizične skupine, prilagodbom na najnižu učinkovitu dozu pojedinog NSAR, te  eradikacijom Helicobactera pylori, ali  samo u selekcioniranim slučajevima.
U smjernicama više nema antagonista H2 receptora i raznih “obloženih“ ili „puferiranih” oblika NSAR. Ako je dugotrajno liječenje s  NSAR izgledno, preporučuje se eradicirati Helicobacter pylori, iako je to neovisni rizični faktor  i ne pojačava negativna djelovanja NSAR.
Zaključno se može reći da primjenu NSAR i prevenciju nuspojava koje oni uzrokuju treba planirati na temelju individualnih karakteristika pacijenta. Prvi je korak izbor prikladnog analgetika, odnosno najmanje rizičnog NSAR (ibuprofena) u što manjoj dozi. Ako se odlučimo za druge NSAR, treba ih primijeniti u najnižoj učinkovitoj dozi i u što kraćem periodu. Pritom svakako treba izbjegavati primjenu NSAR s kortikosteroidima i antikoagulansima. I konačno, kod bolesnika koji NSAR trebaju uzimati dugo i u velikoj dozi, a pri tome imaju neki od rizičnih čimbenika za nastanak oštećenja sluznice probavnog trakta, liječenju je potrebno dodati i neki od inhibitora protonske pumpe.

Literatura

• López-Pintor E, Lumbreras B. Use of gastrointestinal prophylaxis in NSAID patients: a cross sectional study in community pharmacies. Int J Clin Pharmacy 2011;33:155-64
• Fabijanić D, Kardum D, Banić M, Fabijanić A.Nesteroidni protuupalni lijekovi i ozbiljne gastrointestinalne nuspojave. Liječ Vjesn 2007;129:205–13
• Rostom A, Dube C,  Wells GA,i sur. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers. Cochrane Upper Gastrointestinal and Pancreatic Diseases Group. 20 Jan 2010; DOI: 10.1002/14651858.CD002296