Vrijeme čitanja članka: 5 minute

Mjesec listopad je posvećen je borbi protiv raka dojke, dok je 7. listopad obilježen kao svjetski Dan borbe protiv raka dojke. Povodom obilježavanja borbe protiv te opake bolesti cijeli tjedan posvećujemo toj aktualnoj temi.

Načini liječenja hormonski ovisnih karcinoma dojke

Zbog visoke incidencije raka dojke, hormonska terapija danas se smatra jednim od najefikasnijih terapijskih modaliteta u onkologiji. Počeci hormonske terapije raka dojke sežu još u drugu polovicu 19.stoljeća kada je Beatson pokazao povoljan učinak ablacije jajnika u premenopauzalnih žena sa rakom dojke i time postavio teorijske temelje za budućirazvoj adjuvantne hormonske terapije.

Sredinom 20.stoljeća hormonska terapija obuhvaćala je ovarijsku ablaciju i primjenu estrogenskih supstanci u postmenopauzalnih žena sa metastatskim rakom dojke.  Razvojem novih lijekova (tamoksifen) i metoda kirurškog liječenja, hormonska terapija postaje jedan od oblika adjuvantnog liječenja. Danas se neki od lijekova (tamoksifen, raloksifen) koji se koriste u hormonskom liječenju sve više rabe i kao kemoprevencija u bolesnica sa visokim rizikom za pojavu kontralateralnog raka dojke, kao i u žena sa izrazito opterećenom obiteljskom anamnezom.   

Karcinomi dojke mogu se podijeliti u dvije skupine: hormonski ovisni (ER+PR+ ili ER+PR-), te hormonski neovisni (ER-PR-). Kod hormonski ovisnih tumora, koji čine nešto više od 70% svih tumora dojke, estrogen izravno stimulira proliferaciju tumorskih stanica potičući transkripciju gena odgovornih za diobu stanice, te posredno stimulirajući lučenje brojnih faktora rasta. Stoga je hormonska terapija, kao jedan od glavnih modaliteta liječenja hormonski ovisnih tumora, usmjerena na blokadu stvaranja i/ili djelovanja estrogena na stanicu, čime se blokiraju i navedeni učinci na proliferaciju tumorskih stanica.

Danas postoji nekoliko osnovnih strategija liječenja hormonski ovisnih tumora dojke:

• BLOKADA FUNKCIJE JAJNIKA: obzirom da su jajnici glavni izvor estrogena u premenopauzalnih žena, eliminacijom ili supresijom funkcije jajnika kod tih žena dolazi do značajnog pada serumske razine estrogena. Blokadu funkcije jajnika nazivamo i ovarijskom ablacijom. Ona se može postići kirurškim odstranjenjem samih jajnika (ooforektomija) ili radioterapijskim ozračivanjem jajnika. Ovakvi načini ablacije jajnika su trajni i ireverzibilni. Alternativno, funkcija jajnika može se suprimirati i privremeno upotrebom lijekova-analoga gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH agonisti ili LHRH agonisti).Ovi lijekovi djeluju na signalne puteve iz hipofize koji potiču jajnike na produkciju estrogena.  Najčešće korišteni GnRh agonisti u premenopauzalnih bolesnica sa karcinomom dojke su goserelin i leuprolid.

• BLOKADA PROIZVODNJE ESTROGENA: inhibitori aromataze su lijekovi koji se rabe za blokadu aromataze, enzima  ključnog u proizvodnji estrogena i jajnicima, ali i drugim tkivima. Inhibitori aromataze prvenstveno se koriste u postmenopauzalnih žena, budući da je količina aromataze u jajnicima premenopauzalnih žena previsoka za efikasnu medikamentoznu inhibiciju. No, mogu se koristiti i u premenopauzalnih žena, ukoliko se daju u kombinaciji sa lijekovima koji suprimiraju funkciju jajnika. Danas se najčešće koriste anastrozol i letrozol, koji su nesteroidne strukture i reverzibilnog učinka, te exemestan, ireverzibilni  inhibitor aromataze, steroidne strukture. 
• BLOKADA DJELOVANJA ESTROGENA: nekoliko različitih lijekova djeluje na estrogenom posredovanu stimulaciju rasta stanica raka dojke.

    ∞ SELEKTIVNI MODULATORI ESTROGENSKIH RECEPTORA (SERM) vežu se na estrogenske receptore čime je spriječeno vezanje estrogena za njih (kompeticija za receptor). U ovu skupinu lijekova spadaju tamoksifen, koji se koristi duže od 30 godina u liječenju hormonski ovisnog raka dojke, te raloksifen i toremifen. Budući da se SERM vežu za estrogenske receptore, oni potencijalno mogu, osim  blokade estrogenske aktivnosti (funkcija estrogenskog antagonista) i ,oponašati’ učinke estrogena (funkcija estrogenskog agonista). Većina SERM se u jednim tkivima ponašaju kao antagonisti, a u drugima, pak kao agonisti. Primjerice, tamoksifen blokira estrogensku aktivnost u žlijezdanom tkivu dojke (što je poželjan terapijski učinak kod bolesnica sa rakom dojke), dok se u maternici i kostima ponaša kao estrogenski agonist.

    ∞ DRUGI ANTIESTROGENSKI LIJEKOVI, kao što je fulvestrant, nešto drugačijim mehanizmom blokiraju estrogensko djelovanje. Kao i SERM, fulvestrant se veže za estrogenski receptor i funkcionira kao antagonist estrogenskih receptora. Međutim, za razliku od SERM, fulvestrant  nema i osobine estrogenskog agonista ,već je on čisti antiestrogen. Uz to, nakon vezanja fulvestranta za estrogenski receptor, on postaje predodređen za programiranu destrukciju receptora.     

       
U nastavku teksta ukratko ćemo se osvrnuti na najvažnije karakteristike i nuspojave najčešće korištenih lijekova u hormonskoj terapiji hormonski ovisnih karcinoma dojke:
  
TAMOKSIFEN  

Može se ordinirati i kod premenopauzalnih i kod postmenopauzalnih bolesnica, no tipično se daje ženama u pre- i/ili perimenopauzi. Desetljećima se koristio u liječenju uznapredovalog ER+ raka dojke, a danas se koristi i nakon kirurškog zahvata, te provedene adjuvantne kemo- i radioterapije kod ranog raka dojke. Također se koristi kao kemoprevencija raka dojke kod žena koje su visokorizične za razvoj hormonski  ovisnog raka dojke. U fazi ispitivanja je i njegova primjena kod drugih tumora, primjerice meningeoma i melanoma. Kod adjuvantne hormonske terapije ranog raka dojke daje se u dozi od 20 mg dnevno (2 x 10 mg) kroz 5 godina.

Tamoksifen je visoko efikasan u redukciji rizika od recidiva raka dojke u istoj dojci, a također značajno  smanjuje rizik i od pojave drugog primarnog tumora u kontralateralnoj dojci.  Kod postmenopauzalnih bolesnica koristi se drvostupanjsko hormonsko liječenje: tamoksifen (obično prve dvije godine), a zatim naredne 3 godine neki od aromataznih inhibitora (anastrozol, exemestan ili letrozol); takav se pristup pokazao boljim od primjene samog tamoksifena.

Najčešće nuspojave povezane sa uzimanjem tamoksifena su: valovi vrućine (tzv. ‘valunzi’), suhoća i/ili iscjedak iz rodnice, promjene raspoloženja, smanjenje libida. Navedene nuspojave obično nisu jako izražene, no ipak mogu donekle umanjiti kvalitetu života bolesnica.  Druge nuspojave javljaju  se  rijetko, ali mogu biti znatno ozbiljnije: hiperplazija endometrija (sluznice maternice) koja može preći i u karcinom endometrija;  razvoj duboke venske tromboze i plućne embolije;  povišen rizik za razvoj katarakte (mrene) i ovarijskih cista. Također, bolesnice na terapiji tamoksifenom imaju i blago povišen rizik za razvoj CVI (moždanog udara).

Obzirom na navedene potencijalne nuspojave tamoksifena, žene koje ga rabe treba redovito (barem jednom godišnje) ginekološki kontrolirati (zbog moguće hiperplazije endometrija), a ukoliko dođe do abnormalnog vaginalnog krvarenja provesti daljnju dg.obradu. Uzimanje nekih drugih lijekova (npr. nekih antidepresiva) može umanjiti djelovanje tamoksifena, te se svaka bolesnica prije nego počne uzimati tamoksifen treba konzultirati sa svojim liječnikom oko eventualnih interakcija sa drugim lijekovima. Tamoksifen je kontraindiciran u trudnoći i kod dojilja.

INHIBITORI AROMATAZE  (AI)   

Inhibitori aromataze su lijekovi efikasni u liječenju ranog , ali i uznapredovalog hormonski ovisnog karcinoma dojke, no efikasni su jedino kod postmenopauzalnih bolesnica. Ovi lijekovi blokiraju proizvodnju estrogena inhibirajući enzim aromatazu, koji je uključen u endogenu proizvodnju estrogena. Aromataza je enzim koji se nalazi u većini tkiva i katalizira pretvorbu androgenih hormona u estrogene kemijskim procesom koji se naziva aromatizacija.

Najčešće korišteni AI su anastrozol, letrozol i exemestan; daju se ili kao monoterapija (dakle, AI od početka hormonske terapije)  ili nakon 2 godine primjene tamoksifena. Uobičajene doze AI su: anastrozol  1 mg dnevno, letrozol 2,5 mg dnevno, te exemestan 25 mg dnevno. Generalno gledajući, AI se relativno dobro podnose. Nuspojave aromataznih inhibitora uključuju valove vrućine (‘valunzi’), artritis i artralgije, te mijalgije (bolove u mišićima i zglobovima), te nešto povišen rizik od određenih srčanih bolesti.

Najozbiljnija nuspojava primjene AI je gubitak gustoće koštane mase, što može rezultirati osteoporozom, te konačno i prijelomom kosti. Zbog toga se preporuča prije uvođenja AI u terapiju postmenopauzalnih bolesnica sa hormonski ovisnim rakom dojke učiniti denzitometriju skeleta (mjerenje gustoće kosti), te ovisno o inicijalnom nalazu propisati suplemente vitamina D i kalcija, a kod već inicijalno izražene osteopenije ili osteoporoze uz AI u terapiju uvesti neki od lijekova koji sprečavaju daljnu resorpciju kosti i napredovanje osteoporoze (bifosfonati).